LE RÉSULTAT D’UNE DYSFONCTION IMMUNITAIRE

INTRODUCTION
La notion d’« ostéologie » a été introduite en 1594 par Barthelemy Cabrol, anatomiste français, dans son ouvrage « Alphabet Anatomic ». En 2000, Arron et Choi [1] présentent pour la première fois les principes de l’ostéo-immunologie : le système immunitaire est en réalité impliqué dans les cascades de synthèse et remodelage osseux, où il contrôle la formation osseuse, régule la résorption osseuse et agit comme un facteur clé de l’homéostasie osseuse [2,3].
Inversement, les fonctions et cellules immunitaires sont influencées par le système osseux [4]. Il a été conclu que les systèmes osseux et immunitaire sont en réalité unifiés dans une seule et même entité : le système ostéo-immunitaire [5].

La péri-implantite serait alors une des conséquences d’une réponse immunitaire déficiente, en autorisant l’invasion bactérienne des tissus péri-implantaires. Elle doit être considérée comme une pathologie intimement liée aux conditions immunitaires, dont le traitement et la cicatrisation ne peut logiquement se faire sans une réponse immunitaire efficace.

OXYDANTS, ANTIOXYDANTS & STRESS OXYDATIF
Des réactions d’oxydo-réduction ont lieu de façon continue dans les mitochondries de tous les êtres vivants, et génèrent en permanence des radicaux libres, également appelés oxydants. Les oxydants sont des molécules hautement réactives, par la perte d’un ou plusieurs électrons dans leur enveloppe externe [6,7]. À faible concentration, les radicaux libres sont bénéfiques car ils servent de molécules de signalisation dans l’activation de voies physiologiques spécifiques, contrôlant de nombreux processus vitaux [8]. À des concentrations plus élevées, ils interfèrent avec les lipides, lipoprotéines et composants des membranes cellulaires, provoquant des dommages à la fois moléculaires et cellulaires. Les radicaux libres sont produits en quantité lors des lésions tissulaires, mais également dans plusieurs autres conditions telles que : l’exposition aux polluants, une alimentation déséquilibrée, l’anxiété, le tabagisme ou encore l’inflammation chronique. Les dommages oxydatifs jouent un rôle actif dans l’étiologie d’une grande variété de maladies aiguës et chroniques, telles que le cancer, les maladies cardiovasculaires, l’arthrite, l’ostéoporose et les troubles neurodégénératifs [9-11]. Il a été prouvé qu’ils détériorent le bon fonctionnement du système immunitaire et peuvent favoriser l’apparition de maladies auto-immunes [12]. Ils jouent également un rôle central dans l’accélération du processus de vieillissement [8].
Par ailleurs, le corps humain équilibre la production d’oxydants par celle d’antioxydants. Les antioxydants sont des molécules capables de contrecarrer l’oxydation, soit en empêchant la formation de radicaux libres, soit en les neutralisant en fournissant le ou les électrons manquants. Ils peuvent être produits de manière endogène ou être apportés par une supplémentation orale exogène. Un des principaux avantages des antioxydants est leur capacité à bloquer l’action des cytokines proinflammatoires [13].
Au niveau osseux, ils favorisent les processus de minéralisation et réduisent l’activité ostéoclastique, soit directement, soit en contrecarrant les effets des oxydants [14].
La production d’antioxydants est contrôlée par le Nrf2 (Nuclear Factor Erythroid-2-Related Factor 2), un facteur de transcription régulant plus de 250 gènes humains [15]. Le Nrf2 contrôle principalement les processus de réparation cellulaire et réduit l’inflammation par la production d’antioxydants qu’il induit. Des études récentes ont mis en évidence le rôle crucial de Nrf2 dans la prévention de l’ostéoporose, dans les processus de différenciation des cellules souches ostéogéniques et dans la guérison des fractures osseuses [16-18]. Le Nrf2 a également un effet protecteur certain contre la parodontite [19].
Inversement, une réduction de l’activité du Nrf2 est associée à des retards de cicatrisation osseuse [20].
Le terme « stress oxydatif » est apparu pour la première fois dans la littérature médicale en 1985 [15].
Il est défini lorsque les niveaux d’oxydants et d’antioxydants sont déséquilibrés et que la production de radicaux libres dépasse les défenses antioxydantes cellulaires [21,22].
En cas d’inflammation chronique comme dans la périimplantite, le taux d’oxydants augmentent, et l’oxydation des cellules immunitaires va entraîner une déficience immunitaire.
Au niveau osseux, des quantités élevées de radicaux libres dans les ostéoblastes et ostéocytes inhibent leurs fonctions et conduisent à leur apoptose [23,24,25].
Les oxydants jouent également un rôle crucial dans la différenciation et l’activation des ostéoclastes [26,27].
Une apoptose excessive des ostéocytes et une ostéoclastogenèse accrue perturbent l’équilibre du remodelage osseux en faveur de l’inhibition de l’ostéogenèse et de la minéralisation, augmentant la vitesse du remodelage osseux et compromettant le maintien osseux.
Le stress oxydatif crée un environnement propice à la destruction osseuse, notamment autour des implants [28, 29], par un seul mécanisme : l’échec du remodelage osseux par une inflammation prolongée [30].

L’OSTÉOIMMUNOLOGIE
L’ostéo-immunologie est une science fondée sur les liens étroits qui existent entre le système osseux et le système immunitaire [31]. Les cellules immunitaires et osseuses possèdent un héritage commun dans les cellules souches : elles partagent des voies de signalisation et s’influencent mutuellement de façon permanente [32]. Le système immunitaire contrôle l’os et sa résorption et agit donc comme un facteur clé de l’homéostasie osseuse [2,3].
Au niveau oral, la dysbiose microbienne seule n’est pas suffisante pour déclencher une parodontite ou qui en activant les cellules parodontales, permettent l’expression de molécules dont RANKL, et donc une activité ostéoclastique [33].
On retrouve une distribution particulière des macrophages, ainsi qu’une hausse du taux de lymphocytes NK chez les patients atteints de périimplantites, en comparaison avec les patients sains [34].
Inversement, les cellules et facteurs immunitaires sont aussi les principaux éléments régulateurs de la cicatrisation et contribuent aux premières étapes de l’angiogenèse [35,36].
Après un traumatisme osseux, les cellules immunitaires, en particulier les macrophages, interviennent tout au long du processus de guérison, organisant la défense de l’organisme contre les agents pathogènes [37]. La guérison osseuse commence par une réaction inflammatoire, induite par la libération de cytokines inflammatoires
leucocytaires, principalement angiogéniques [38], aboutissant à la formation d’un « cal osseux mou » [39]. Cependant, deux conditions sont nécessaires pour que cette cascade d’événements se produise : une quantité suffisante d’antioxydants et une activation adéquate des gènes de réparation [40].

CAUSES SYSTÉMIQUES DE STRESS OXIDATIF ET DÉFICIT IMMUNITAIRE EN IMPLANTOLOGIE

Des niveaux élevés de radicaux libres, associés à des maladies métaboliques ou à une inflammation parodontale, compromettent les fonctions immunitaires et affectent ainsi la formation et le maintien de l’os [41]. Plusieurs pathologies systémiques favorisent l’inflammation chronique et donc le stress oxydatif, rendant le système immunitaire déficient.
Parmi ces troubles, nous pouvons citer :
– Les pathologies inflammatoires chroniques (maladies auto-immunes, maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, lupus, maladie de Crohn), obésité, VIH, etc.)
– Le diabète, qui est une maladie inflammatoire chronique [42]. Le stress oxydatif qui en découle trouve son origine dans l’hyperglycémie [43]. Les difficultés de cicatrisation, la fragilité parodontale et les complications systémiques (néphropathies, neuropathies, angiopathies…) sont liés au niveau d’oxydation élevé de ces patients [44]. Le diabète est connu pour être un facteur de risque de la parodontite, mais il en serait de même pour la péri-implantite [45].
– Le tabagisme, et plus particulièrement la fumée de cigarette, entraine la destruction des antioxydants des tissus avec lesquels elle entre en contact et augmente la libération de cytokines pro-inflammatoires [46,47].
Ceci aboutit à une gencive inflammatoire et oxydée, qui se fragilise et va rencontrer des difficultés à cicatriser. Le stress oxydatif rencontré dans les tissus mous des patients tabagiques entraîne un risque accru de péri-implantite [48,49].
– L’allergie à la pénicilline, comme toute allergie, est en réalité une dysfonction immunitaire avec deux conséquences majeures : une baisse du recrutement des neutrophiles pour lutter contre les agents pathogènes et une libération continue des cytokines pro-inflammatoires par les lymphocytes T activés [50].
L’inflammation chronique engendre un stress oxydatif qui se traduit cliniquement par un risque d’infection trois à quatre fois plus élevé [51]. Ceci explique pourquoi les alternatives à l’amoxicilline ne présentent pas une efficacité équivalente [52].

– La déficience ou carence en vitamine D crée un déséquilibre systémique par défaut de production d’anti- xydant. La vitamine D, qui est en réalité une hormone, est principalement synthétisée dans la peau après l’exposition aux rayons UV. Son taux sérique normal se situe entre 30 et 100 ng/ml (ou 75 à 250 nmol/ml) [53]. Les niveaux de vitamine D influencent la croissance cellulaire et stimulent la production d’anti-oxydants [54]. En favorisant l’accumulation et l’activation du Nrf2, la vitamine D améliore l’expression de nombreux gènes régulant l’immunité, la croissance et le remodelage osseux [55, 56]. Il a également été démontré qu’elle possède des propriétés antimicrobiennes et anti-inflammatoires [57,58].
De par notre mode de vie moderne, la carence en vitamine D est très répandue et les facteurs de risque sont les suivants : l’âge, la peau mate, la dépression, l’obésité, le tabagisme, le diabète, l’allergie, l’insuffisance rénale. Une insuffisance ou carence en vitamine D est fréquemment retrouvée chez les patients présentant une péri-implantite [59]. Elle pourrait également être reliée à un risque accru d’échecs implantaires précoces (x2 à x4) [60].
– L’hypercholestérolémie, dont de nombreuses études ont établi une corrélation avec une moindre densité osseuse. Le LDL-cholestérol est un oxydant qui va provoquer une oxydation des ostéoblastes. Les cellules souches mésenchymateuses se retrouvent ainsi contraintes de produire des cellules adipeuses plutôt que des cellules osseuses [61], ralentissant le métabolisme et la synthèse osseuse. L’hypercholestérolémie semblerait être un des facteurs de risque de la péri-implantite [62,63]. En revanche, le HDL cholestérol lui est antioxydant [64,65].

SOLUTIONS VISANT À AMÉLIORER LA RÉPONSE IMMUNITAIRE ET RÉDUIRE LE STRESS OXYDATIF
Dans le domaine de l’implantologie, une meilleure compréhension de l’ostéo-immunologie permet la proposition de recommandations et conseils simples à nos patients, visant à réduire leur inflammation systémique et ainsi améliorer leur réponse et défenses immunitaires.
A la fois la prévention de la péri-implantite et le succès de nos traitements péri-implantaires dépend en partie de la stimulation naturelle et physiologique de la production d’anti-oxydants, seuls capables de réduire cette inflammation systémique sans effets adverses [66].
– Les antioxydants d’origine exogène, ou nutraceutiques, ont démontré leur capacité à réduire les dommages oxydatifs. Ils ont montré à eux seuls une réduction significative de 40 % des marqueurs sanguins du stress oxydatif, en particulier chez les fumeurs et les patients à haut risque [67].
Les nutraceutiques peuvent être classés en deux groupes : ceux avec des fonctions d’activation du Nrf2 et ceux avec des propriétés antioxydantes directes.
Il a été prouvé que les activateurs du Nrf2 ont le potentiel de contrôler la perte osseuse due à l’inflammation [68,69]. Parmi ces activateurs, on trouve la vitamine D, la vitamine C, la mélatonine et le zinc [70-77].
La vitamine D par exemple, jouerait un rôle significatif dans la prévention mais également dans l’efficacité des traitements des maladies péri-implantaires [78].
D’autres nutraceutiques peuvent être prescrits aux patients pour augmenter la production d’antioxydants endogènes et ainsi réduire la production des cytokines pro-inflammatoires, comme les probiotiques, la vitamine K2, la vitamine E, la vitamine B6, le cuivre, le magnésium et les acides gras [79-84].
La supplémentation par antioxydants doit être envisagée chez les patients traitées pour une périimplantite, en particulier ceux souffrant de troubles systémiques (diabète, maladies auto-immunes ou inflammatoires). Elle commencera idéalement 10 à 15 jours avant les traitements envisagés.
– La réduction du LDL-cholestérol est obligatoire car l’hypercholestérolémie a été identifiée comme un facteur de risque pour la stabilité osseuse. Elle doit être traitée avant toute intervention si les niveaux sériques de LDL dépassent 1,4 g/l [85]. Le traitement peut être réalisé par l’administration d’une combinaison de médicaments hypocholestérolémiants et l’amélioration du mode de vie (réduction drastique de la consommation de viande rouge, tabac et d’alcool, limitation des boissons et aliments sucrées riches en glucides simples, ainsi que des aliments à indice glycémique élevé (pain blanc, pommes de terre)).
Une supplémentation en vitamine D permet également de faire baisser les taux de LDL cholestérol [86].
– L’autophagie, décrit la régénération cellulaire dans des conditions de jeûne. Ce concept a valu le prix Nobel à Christian de Duve en 1974 [87] et plus récemment à Yoshinori Ohsumi en 2016. Lors d’un jeûne, les cellules subissent une autophagie, formant des vacuoles inhabituellement grandes qui fonctionnent comme des « décharges cellulaires », collectant et recyclant les substances indésirables [88].
L’autophagie améliore les réponses immunitaires innées et adaptatives et accélère la cicatrisation des
plaies par l’angiogenèse. Le jeûne intermittent, d’une durée d’au moins 16 heures par jour (en sautant le
petit-déjeuner par exemple), représente un moyen simple et efficace d’exploiter les bénéfices de
l’autophagie pour nos patients.
– La marche à pied fait également partie des moyens permettant d’améliorer les défenses immunitaires de nos patients. En effet, l’exercice physique à faible intensité permet la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques et mésenchymateuses dans la circulation sanguine [89]. Elles permettent la modulation des réponses immunitaires et anti inflammatoires avec un effet direct sur la cicatrisation et la régénération. Une séance quotidienne de marche à pied d’une durée de 30 minutes à 5km/h représente le moyen le plus simple et le plus efficace d’exploiter le potentiel immunitaire de ce type d’exercice physique.

CONCLUSION
L’ostéo-immunologie, en mettant en lumière l’interaction complexe entre l’os et le système immunitaire, a considérablement élargi les connaissances sur l’inflammation et ses conséquences sur l’immunité et les
maladies parodontales et péri-implantaires. Il est désormais évident que le système immunitaire joue un
rôle prépondérant dans la prévention et la survenue des péri-implantites.
Les solutions proposées dans cet article tiennent évidemment compte de cette nouvelle approche scientifique. Ces protocoles appliqués en parodontologie et en implantologie pourraient réduire le taux d’échecs et augmenter celui de réussite des thérapeutiques envisagées.
Toutefois, l’absence d’études cliniques randomisées ou de protocoles de ce type dans la littérature scientifique actuelle souligne la nécessité de poursuivre la recherche scientifique.
L’ostéo-immunologie a fourni des informations précieuses sur la pathogenèse de la parodontite et peut offrir une nouvelle perspective sur la compréhension de la péri-implantite, car elles présentent toutes deux des symptômes similaires : inflammation chronique du tissu parodontal et destruction subséquente de l’os alvéolaire autour des dents ou des implants. Il est naturellement logique de considérer ces deux pathologies comme le résultat d’un dysfonctionnement immunitaire.

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